暗室不要の蛍光顕微鏡が研究を大きく変えた

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佐谷 秀行 氏

プロフィール

佐谷 秀行 氏

慶應義塾大学 医学部教授
先端医科学研究所 遺伝子制御研究部門 医学博士

1956年生まれ。87年、神戸大学大学院医学研究科博士課程修了。87年、医学博士号を取得後、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の脳腫瘍研究センター研究員をはじめとして、88年、テキサス大学M.D.アンダーソンがんセンター助教授、94年、熊本大学医学部腫瘍医学講座教授を歴任。2007年、慶應義塾大学医学部附属先端医科学研究所教授に就任。専門は腫瘍生物学。これまでに、星野記念レクチャーシップ(2000年)やカーハルト記念レクチャーシップ(2000年)、デボラ・リッチマン記念レクチャーシップ(2001年)など、受賞多数。

人工がん幹細胞を用いて、がんの発生、転移のメカニズムを解明し、創薬に役立つ基盤の構築をめざす

発がんと悪性化の分子機構をテーマに掲げ、最先端のがん治療を探究している慶應義塾大学医学部の先端医科学研究所、遺伝子制御研究部門。初代教授である佐谷秀行氏がめざすのは、先端的な基礎研究で培った知識と技術を臨床医学に応用することで、がんを中心とする難治性疾患の予防・診断・治療に貢献することだ。分子標的を中心とした生物学的なアプローチによって、脳腫瘍をはじめとするがんの治療に向けた基礎研究に注力している。

01. がん幹細胞に着目した、がんの機構解明

がんとは、増殖能力を持った細胞において、がん抑制遺伝子やがん遺伝子の変化によって遺伝子が不安定なものとなった結果、増殖停止や細胞死、老化などの機構に異常が生じたことによって発生する疾患とされる。

従来、がんの組織は永続的に増殖し続ける細胞の塊ととらえられてきたが、近年の研究を通じて2つのタイプのがん細胞があることが判明している。一つは、自己複製機能を持ち、半永久的に子孫の細胞をつくり続けるもので、いわば「がん幹細胞」。そして、もう一つが最終的には増殖機能を失う大多数の細胞である。つまり、正常な状態の幹細胞と前駆細胞のような関係が、がん細胞にもあることが分かってきた。

イメージ:がん幹細胞の成立に基づく腫瘍の形成メカニズム…
がん幹細胞の成立に基づく腫瘍の形成メカニズム。近年、過形成の細胞が悪性腫瘍として生育するには、がん幹細胞の存在が必要と考えられている

がん幹細胞の性質として、細胞周期が遅いため、抗がん剤や放射線照射に対する感受性が低く、治療しにくい点が挙げられる。そのため、薬剤治療などによって大多数のがん細胞が死滅しても、がん幹細胞が生き残ってしまう。それががんの根治に至らないという問題につながっている。

そこで、慶應義塾大学医学部教授の佐谷秀行氏は、細胞周期制御機構および細胞接着制御機構などを細胞生物学的手法を用いて詳細に解析し、その結果について動物モデルを用いて検証することにより、がんの発生や浸潤、転移のメカニズムを分子レベルで解明しようと研究に取り組んでいる。

02. 分子標的という概念に基づく治療法の探究

佐谷氏は神戸大学医学部を卒業後、脳腫瘍の治療を行う脳神経外科の臨床医をめざした。しかし、悪性脳腫瘍の場合、95%の患者が2年以内に亡くなるという現実に直面。現状では薬や手術による治療には限界があることから、自ら治療法を見つけるべく、大学院での研究の道を選んだ。しかし、「大学院では博士号の学位は取ったものの、治療法については皆目分からないまま」だったそうで、脳腫瘍を克服するには高い壁があることを思い知ったという。

1987年、大学院の博士課程修了にともない、米国・カリフォルニア大学・サンフランシスコ校の脳腫瘍研究センターに留学。当時、世界で最先端のがん治療法を研究していたことから、最新の知見を得られるのでは、と考えたからだ。ここでは、脳腫瘍の遺伝子解析を手がけ、治療のきっかけとなる標的分子の探索に力を注いだ。「分子標的」という概念は当時まだ先進的なもので、その後の研究につながる重要な示唆を得たという、

さらに、翌年にはテキサス大学M.D.アンダーソンがん研究センターの神経腫瘍部門の助教授に就任。全米で最大のがん治療機関だったことから、脳腫瘍をはじめとして幅広い部位のがん研究に携わった。

その後、94年に熊本大学に腫瘍医学講座という腫瘍の基礎研究を専門とした講座が誕生したのに伴い、初代教授として招聘された。

イメージ:がん幹細胞の増殖→分化能と自己複製能の考え方…
がん幹細胞の増殖→分化能と自己複製能の考え方。佐谷氏によると、がんはあたかも竹林のように増殖していくという。地下茎が幹細胞であり、自己複製をしつつ、枝葉のように前駆細胞を増やしていく。
画像は『佐谷秀行:細胞工学 (2008) 27: 686-689より転載』

ここでまず手がけたのが、脳腫瘍をはじめとする種々のがんの細胞周期に関する研究だ。細胞周期とは、分裂で生じた娘細胞が母細胞になって、さらに分裂して新たな娘細胞になるまでの過程。がん細胞における周期のメカニズムを解明することで、がん細胞の増殖を食い止める可能性があると着目したのである。そこで、細胞分裂の様子をタイムラプスで観察する手法をいち早く取り入れ、基礎研究を徹底的に行った。それというのも、米国留学を通じて、「基礎研究なしに応用ばかりに目を向けていては、創薬研究は必ずといってよいほど崩壊する」事例をいくつも目の当たりにしてきたからだ。

03. 細胞を基盤とした薬剤スクリーニング

佐谷氏は、前述の細胞分裂期のメカニズムに標的を絞った創薬の研究で大きな成果を挙げているとともに、細胞接着分子CD44の研究でも著名だ。CD44は細胞同士を接着する分子だが、佐谷氏の研究によると、腫瘍が転移する上でのキー分子と考えられている。これを制御することでがんの浸潤、転移をブロックできる可能性があるとされる。

世界のがん研究をリードする、これら2本立ての研究を踏まえて佐谷氏がめざすゴールは、脳腫瘍など難治性のがんの治療に効く分子標的薬の開発だ。この分野の研究は世界中で徐々に進んでいるものの、生体に近い条件で薬剤の効果をテストするシステムはまだどこの研究機関でも確立しているわけではない。「培養した腫瘍の株をもとにin vitro※で実験してみると、効果があることが分かっているのですが、人体では本当のところどうなのか、という点が今、最大の研究テーマです。この壁を克服できれば、後は創薬に向けたスクリーニングへと一気に進むことができます」

もっとも、生体類似モデルでの研究は容易ではない。単純に言えば、細胞培養プレートの環境は2次元であるに対して生体は3次元。しかも後者では、様々な構造が入り混じって存在し、がん細胞が隠れる場所が豊富にあるため、部位によって薬剤の効果が異なるからだ。この「不均一性」という問題をどうクリアするかが、大きな問題となっている。つまり、生体に近い環境を細胞を用いてin vitroでいかに再現するかが研究のポイントなのである。

従来、ある酵素に対する阻害剤をつくる際、酵素だけを試験管に入れてスクリーニングするのが一般的であった。これに対して、佐谷氏の研究室ではセル(細胞)ベースで薬剤の効果を試している。細胞を特殊な条件で培養し生体で生じる病的状態を再現し、化合物による変化を観察するという手法である。近年、佐谷氏の取り組みに代表されるように、創薬のあり方は大きく変貌しつつある。現在では「エンザイム(酵素)を基盤としたものから、細胞を基盤とした薬剤スクリーニングへと変わってきている」と佐谷氏は指摘する。

in vitro:イン・ビトロ。試験管内の実験環境のこと。対比する概念としてin vivo(イン・ビーボ。生体内での環境)がある。

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